Nové objevy příčin onemocnění ledvin

Objasnění genetické a molekulární příčiny medulárního cystického onemocnění ledvin – nový úspěch skupiny lékařské genomiky a bioinformatiky ÚDMP 1. LF UK a VFN.

 

Skupina lékařské genomiky a bioinformatiky z Ústavu dědičných metabolických poruch 1.Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze vedená Stanislavem Kmochem se významně podílela na objasnění genetické a molekulární příčiny medulárního cystického onemocnění ledvin (MCKD1).

 

MCKD1 patří podobně jako polycystoza do skupiny dědičně podmíněných onemocnění, která se projevují v dospělosti postupnou ztrátou funkce ledvin a ve většině případů vyžadují následnou dialýzu a transplantaci. Onemocnění je autosomálně dominantně dědičné. To znamená, že se v rodinách vyskytuje opakovaně v několika generacích a u přímých příbuzných (strýců, tet, bratranců či sestřenic). Každý potomek postiženého jedince má 50% šanci, že onemocnění zdědí.

 

Nalezení genetické příčiny MCKD1 bylo velmi komplikované. Na základě genetických studií v rozsáhlých rodinách vědci dlouhá léta věděli, že hledaným genem podmiňujícím MCKD1 musí být jeden ze 45 genů lokalizovaných v oblasti dvou milionů bází na chromozomu 1 a tušili, že oním genem je MUC1, kódující membránový protein mucin-1, který je mimo jiné syntetizován právě v tubulárních buňkách ledvin. Použití žádné z technik sekvenování DNA, včetně nejmodernějších technik sekvenování genomu však žádné mutace v genu MUC1 ani v dalších genech neodhalilo.

 

Důvod tohoto neúspěchu objasnil až tým z Broad Institutu v Bostonu vedený Erikem Landerem a Markem Dalym, který za použití řady z dnešního pohledu již historických technik molekulární biologie zjistil, že MCKD1 je způsobeno vložením jednoho nukleotidu – cytosinu do jednoho z mnohonásobně (80-100-krát) se opakujících 60-ti bázových sekvenčních motivů v genu MUC1. Tato mutace vede ke změně v dekódování příslušné genetické informace a k syntéze abnormálního proteinu, který má z jedné poloviny sekvenci shodnou s původní sekvencí mucinu-1 a druhou polovinu sekvence naprosto unikátní. Takto změněná proteinová sekvence vykazuje fyzikálně-chemické parametry, které nejsou slučitelné s fyziologickým prostředím buňky. Syntéza, přítomnost a toxické působení mutovaného proteinu v tubulárních buňkách je proto pravděpodobně základní příčinou postupné ztráty tubulárních funkcí.

 

Právě tento jev přítomnost mutovaného proteinu mucin-1 v tubulárních buňkách – zkoumali v rámci projektu čeští vědci. Připravili protilátku, která umožňuje specifickou detekci mutovaného proteinu, prokázali jeho přítomnost v řadě bioptických materiálů od pacientů a ve vytvořených buněčných modelech. Na základě těchto výsledků dále zavedli unikátní imunohistochemickou diagnostiku, kterou v současnosti poskytují spolupracujícím pracovištím ze světa.

 

Objasnění genetické a molekulární příčiny medulárního cystického onemocnění ledvin má několik konsekvencí.

 

Z klinického hlediska naznačuje, že se jedná o jedno z nejčastějších dědičně podmíněných onemocnění ledvin, umožňuje genetickou a histochemickou diagnostiku MCKD1 v preklinickém stadiu onemocnění, vytváří předpoklady pro preimplantační nebo prenatální diagnostiku u postižených žen a zajišťuje, že potenciální příbuzní dárci ledvin nejsou pacienty v preklinickém stádiu.

 

Objasnění příčiny onemocnění otevírá též cestu k testování a nalezení látek nebo procedur, které by v budoucnu mohly zamezit nebo snížit syntézu mutovaného proteinu v tubulárních buňkách a zastavit či zpomalit ztrátu funkce ledvin.

 

Z genetického a molekulárně biologického hlediska práce odhaluje slabiny moderních metod analýzy genomu, a naznačuje jakými směry se mají dále ubírat projekty, které podobně jako tento nevedou dlouhá léta k úspěšnému vyřešení.

 

Význam těchto výsledků dokladuje přijetí práce k publikaci v prestižním časopisu Nature Genetics.
Kirby A, Gnirke A, Jaffe DB, Barešová V, Pochet N, Blumenstiel B, Ye C, Aird D, Stevens C, Robinson JT, Cabili MN, Gat-Viks I, Kelliher E, Daza R, DeFelice M, Hůlková H, Sovová J, Vyletal P, Antignac C, Guttman M, Handsaker RE, Perrin D, Steelman S, Sigurdsson S, Scheinman SJ, Sougnez C, Cibulskis K, Parkin M, Green T, Rossin E, Zody MC, Xavier RJ, Pollak MR, Alper SL, Lindblad-Toh K, Gabriel S, Hart PS, Regev A, Nusbaum Ch, Kmoch S, Bleyer AJ, Lander ES, Daly MJ. Mutations causing medullary cystic kidney disease type 1 (MCKD1) lie in a large VNTR in /MUC1/ missed by massively parallel sequencing. Nature Genetics; February 10, 2013.

 

Práce byla podpořena grantem LH12015 „Identifikace a charakterizace genetických faktorů chronického onemocnění ledvin“, který umožňuje česko-americkou spolupráci v této problematice.
Po předchozích objevech genů podmiňujících oční kataraktu, střádací lysosomální onemocnění mukopolysacharidozu typu IIIC, závažné mitochondriálního onemocnění s neurologickým postižením, dědičné onemocnění ledvin, Kufsovu neurodegenerativní chorobu a vrozenou žloutenku je to v krátké době již sedmý onemocnění podmiňující gen na jehož objevu se skupina Ing. Stanislava Kmocha podílela.

Ing. Stanislav Kmoch,CSc.
Ústav dědičných metabolických poruch 1. LF UK a VFN

Mohlo by se vám líbit...

Napsat komentář